▲在学者们看来，几乎每一次事故，都间接推动了临床开发规范、伦理审查标准以及药品监管制度的修订和完善。（视觉中国/图）
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多位专家建议，针对细胞与基因治疗，特别是N-of-1等高风险创新试验，还需要进一步出台更加细化的技术指南和审查标准。
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文｜南方周末特约撰稿 袁端端
责任编辑｜黄思卓
一名6岁女童小美在接受实验性基因编辑治疗后死亡。一年多后，这起严重不良事件因国际顶级期刊《Science》的调查进入公众视野。
根据《Science》披露，2025年3月24日，患有罕见遗传病的6岁儿童在上海交通大学医学院附属新华医院接受了一项个体化基因编辑治疗，并于一周内死亡。
随着更多细节陆续公开，研究设计是否充分、临床前证据是否扎实、伦理审查是否发挥实质作用，以及严重不良事件为何未能及时公开等问题，引发了国内外医学界和监管领域的广泛讨论。
2026年7月26日，上海交通大学医学院发布情况说明，表示已高度重视相关医学研究论文及附属新华医院开展的一例临床研究报道，成立专项工作组，对事件开展全面调查，并表示将根据调查情况严肃处理。新华医院亦回应此事正在调查之中。
事实上，基因治疗的发展史几乎始终伴随着不良事件的发生和修正。
1999年，18岁的美国青年Jesse Gelsinger在自愿参加腺病毒基因治疗临床试验后死亡，成为现代基因治疗史上最具标志性的安全事件之一。此后，欧美又相继出现过白血病、严重肝毒性以及腺相关病毒（AAV）免疫反应等多起重大不良事件。在学者们看来，几乎每一次事故，都间接推动了临床开发规范、伦理审查标准以及药品监管制度的修订和完善。
而对于小美事件，无论最终调查如何认定责任，这起事件透露的制度性问题都无法回避：随着碱基编辑等新技术逐步进入人体临床，哪些疾病真正适合开展基因编辑治疗，首次人体试验和单患者定制试验（N-of-1）应当满足怎样的临床前证据、科学评价与伦理门槛，现有的药品监管、医学伦理审查、受试者保护及严重不良事件报告制度，能否适应这类高度个体化、风险不确定且可能不可逆的新技术，都亟待系统审视并作出回答。
2026年7月26日，上海交通大学医学院表示开展调查。（上海交通大学医学院官网截图）
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IIT监管之难
公开报道显示，小美患有罕见的Snijders Blok–Campeau综合征。这是一种由CHD3基因变异引起的神经发育性疾病，主要表现为语言发育迟缓、认知和运动发育障碍，部分患者还可能出现肌张力低下、癫痫或孤独症样行为，但通常并不直接危及生命。
这种疾病全球确诊者仅数百名，由于这种疾病目前缺乏针对病因的获批治疗，常规医疗主要集中于康复训练、语言干预和对症支持。
据《Science》，小美的父母在患者交流群中接触到相关研究团队，希望通过“纠正”她携带的CHD3基因突变，并改善其语言和认知功能。此后，一项针对她个人基因突变设计的碱基编辑治疗，以研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial，IIT）形式在上海交通大学医学院附属新华医院实施。
值得注意的是，小美接受的是体细胞碱基编辑治疗，即仅对患者自身相关组织细胞进行编辑，与生殖细胞、受精卵或人类胚胎基因编辑存在本质区别，也不会将编辑结果遗传给下一代。尽管这类基因编辑已有一定临床基础，但脑靶向在体碱基编辑仍是一项高度前沿的技术。
IIT是医学研究中较为成熟的一种模式，通常由研究者自主发起，主要用于探索新的治疗策略或积累临床证据。在肿瘤、罕见病等领域，不少创新治疗都曾首先通过IIT开展早期研究。
优配网入口而针对单一患者、围绕特定致病变异开发治疗方案的模式，正是近年来备受关注的N-of-1（单患者）试验。由于每位患者的致病变异可能不同，研究团队需要围绕患者的特定基因变异，重新设计基因编辑工具、递送载体，甚至重新建立生产和质量控制流程。
对于一些患者人数极少的超罕见病而言，由于商业开发缺乏可持续的市场回报，传统药企往往难以投入研发，而依赖政府科研资助开展完整的新药开发，又往往周期漫长。因此，由研究团队、患者家庭、公益组织共同推动个体化治疗，在欧美并不少见。例如，杜氏肌营养不良、渐冻症等多种罕见病的研究，都曾得到患者组织和家庭的大量支持，甚至有家长专门成立公司，为孩子推动药物研发。小美父母寻求个体化基因编辑治疗，也是在这样的背景下发生的。
然而，N-of-1试验在为超罕见病患者带来希望的同时，也向现有的新药监管体系提出了前所未有的挑战。过去，新药研发遵循相对固定的路径：从实验室研究、动物实验，到I期、II期、III期临床试验，再经过监管部门审评批准上市，审评流程复杂也相对可靠。
在我国，IIT研究的立项和实施主要依靠医疗机构完成科学审查和伦理审查，无须像注册临床试验（IND）一样，在研究启动前取得国家药品监督管理部门的临床试验许可，研究材料也无须按照药品注册要求完成系统的药学研究，并建立符合注册要求的生产和质量管理体系。与此同时，IIT通常也不具备由专业申办方建立并持续运行的质量管理、药物警戒、安全监测等全过程风险管理体系。相比之下，美国、日本等国家同样允许研究者发起临床研究，但对于涉及未获批准的新药、基因治疗或首次人体（first-in-human，FIH）研究，通常仍需由国家药品监管机构参与审批和监管。
“对于企业而言，IIT更像是创新研发的早期验证平台。”深耕创新药临床研发三十余年的周铭博士告诉南方周末，目前我国不少IIT项目实际上都有企业参与支持。
由于IIT启动周期更短、研发成本更低，也更适合在早期验证一项创新技术或产品是否具有继续开发的价值。如果早期研究显示出良好的安全性和有效性，企业通常会进一步按照药监部门要求开展IND申报和注册临床试验，最终申请上市；如果结果不理想，则可能终止项目，转向其他研发方向。
“最大的挑战在于，不同医疗机构、不同研究团队开展IIT的能力并不完全一致。”周铭坦言，IIT研究的科学质量和风险控制，在很大程度上依赖于研究团队自身的研发能力、质量管理体系以及科研伦理水平。
在他看来，高质量的IIT，不应仅仅满足医院伦理审查要求，而应按照未来注册上市的标准开展。他牵头的相关项目会参照未来国际注册的标准准备CMC、临床前研究和长期随访资料，完成GMP生产后还会继续积累稳定性等数据，再决定是否进入人体。但他承认，并非所有研究团队都愿意为这些环节投入同样的时间和成本。
周铭还指出，现实中国内的IIT质量差异很大。由于项目主要由研究者和医疗机构内部把关，一些研究团队可能更关心能否尽快获得论文、课题和后续融资。临床前研究不扎实、剂量依据不足、风险评估粗糙、数据选择性呈现，甚至借IIT绕开更严格的药品注册要求等问题，都可能存在。
于是，这一本为了支持研究者创新、鼓励小规模试验的路径逐渐“异化”成了少数公司“试验”新药、规避严苛复杂的审评流程的捷径。
“有些研究并不是为了真正解决患者问题，而是为了证明一个概念、发一篇论文，或者拿到下一个项目。”周铭说。当研究者既是技术开发者，又是项目推动者，甚至同时掌握经费、数据解释和受试者招募时，如果缺乏独立、专业而有约束力的外部审查，IIT就可能从医学创新的试验田，变成高风险试验的窗口。
周铭认为，小美事件带来的影响，可能不仅局限于一个项目或一家医院。“这些年，中国细胞和基因治疗、生物医药创新发展非常快，国际认可度也越来越高。”他说，国际同行能够接受临床研究出现失败，甚至能够接受严重不良事件，因为创新研发本身就伴随着风险。但真正让信任“大打折扣”的，是研究过程是否规范、数据是否完整、严重不良事件是否及时公开，以及整个临床研究过程是否透明、诚信、符合科学规范。
“但我不希望这件事之后一刀切把现有的研究都停止了。”周铭指出，对于许多无药可治的罕见病患者而言，这仍可能是唯一的希望。真正需要反思和修正的，是如何推动创新的同时，并建立与之相匹配的监管体系，确保创新始终建立在科学证据、程序规范和患者安全之上。
2单个医院是否有能力审查一种“新药”？
小美接受的治疗，并不是单独注射一种传统药物，而是将携带碱基编辑系统的AAV病毒载体注入脑脊液。根据《Science》的调查，研究团队向她的脑脊液中输注了数量巨大的病毒载体。治疗后，小美先出现发热，随后出现肾损伤，并在一周内死亡；医院报告认为，最可能的死因是机体对递送病毒产生了严重免疫反应。
AAV并不是一种风险未知的递送载体，国际上早已积累了关于AAV相关肝毒性、免疫反应及其他系统性毒性的经验。成熟的基因治疗项目通常会围绕已知风险建立跨学科监测和应急体系，由肝病、肾病、心血管、重症医学等团队共同参与。
在周铭看来，此次事件首先暴露的是研发团队没有遵循新药开发最基本的规律。无论采用的是传统药物、基因治疗还是碱基编辑，进入人体之前都必须回答几个基础问题：药物在什么剂量下可能有效，什么剂量开始产生毒性，毒性主要累及哪些器官，以及一旦出现严重反应，临床团队是否具备识别和处置能力。
“很多药最终做不成，不是因为没有疗效，而是剂量和安全性过不了关。”周铭说，动物实验中一旦出现明确毒性线索，就应成为暂停项目、重新评估剂量和治疗方案的重要依据。“动物实验已经出现警报，就应该停下来，而不是继续相信自己的技术。”
目前上海交通大学医学院和新华医院的调查结果还未出炉，按照《Science》报道的说法，相关灵长类动物毒理学研究已提示实验猴出现了中度至重度的肝脏损伤。
在我国，传统IIT通常是在已有药物、已有医疗技术，或者已有临床安全性基础上，对新的适应证、联合治疗方案、给药方式或治疗策略进行研究。虽然同样具有探索性，但研究对象大多建立在已有证据之上，其核心目标是积累新的临床证据，而不是验证一种全新的产品是否能够安全进入人体，因此这类IIT安全性通常可控，风险也较低。
而N-of-1面对的，则往往是一种此前从未在人类使用过的产品。研究团队不仅需要重新设计编辑工具，还可能需要重新构建递送载体、建立生产工艺，并完成质量控制和临床前安全性评价。从研发角度来看，它承担的风险更接近于首次人体试验，而不仅仅是传统意义上的临床研究。
当这类高风险创新治疗通过IIT开展首次临床试验，医院事实上承担了远超传统院内研究管理的责任。
值得注意的是，新华医院并非资源薄弱、科研能力有限的普通医疗机构，而是国内顶尖的三级甲等医院之一，拥有成熟的儿科、神经科和临床研究基础。即便是这样的高水平医院，在面对首次人体基因编辑研究时，仍可能出现科学审查不足、伦理把关失效和风险处置准备不充分等棘手情况。
兼具医学、药学和法学背景的医疗法律专家万邦喜告诉南方周末，近年来，《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》以及《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》等制度相继出台，对科学审查、伦理审查、受试者保护和严重不良事件报告提出了要求。
但审核主要依赖单个医院的学术和伦理委员会，当研究团队、项目审批和医疗机构都处于同一体系内时，缺乏真正有效的制衡机制，也容易使原本应进行实质性论证的科学和伦理审查流于形式。
“伦理委员会基本都是医院内部的人。如果是一个大牌医生提出要做这个研究，他们很多时候没有能力挡住。”万邦喜说，根据他以往担任临床医生的经历，一些医院院长本身就是学科带头人，在科研、行政等方面拥有较强的话语权，这也使科学和伦理委员会的独立性备受挑战。
“不是所有医生天然地了解临床研究该怎么做，所以有人可能会抵触流程和形式，但这正是保护他们和患者的有力制度。”他说，如果伦理委员会只是履行程序，没有能力提出真正有价值的科学质疑，久而久之，研究者就会觉得这些程序只是增加负担，“那流程确实就没意义了，大家会觉得是在浪费时间”。
他的这番话在另一位长期处理医疗纠纷的律师和国内某三甲医院临床医生的口中也得到了印证。
元股证券:ygzq.hk周铭也对这样的“粗糙”感到遗憾。医院的学术和伦理委员会应该守住底线，但他自己的感受是，现有三甲医院对IIT的要求差异明显：是否必须开展大动物实验，需要完成哪些毒理研究，临床前证据达到什么程度才可以进入人体，目前仍缺少统一、细化并具有可操作性的标准。
这意味着，在现有框架下，同一个项目在不同医院可能得到完全不同的判断。
长期从事临床研究的南方某三甲医院主任医师刘建对此感受更深。刘建曾负责医院内干细胞临床研究项目，从实验室制备到人体试验，每一个环节都经历反复讨论和推演。
“真正做首次人体试验的时候，我们所有人都是战战兢兢。”刘建回忆道。
在正式开展研究之前，团队进行了多轮应急演练，对过敏性休克、呼吸循环衰竭、心肺骤停等各种极端情况逐一制定抢救流程，提前准备呼吸机、气管插管、ECMO等抢救资源，明确会诊路径、人员分工和紧急联络机制，确保任何突发情况都能够第一时间响应。
“第一针打下去之前，就要假设最坏的情况一定会发生。”刘建强调。
在他看来，真正困难的地方，并不是伦理委员会愿不愿意审，而是有没有能力审。基因编辑研究涉及病毒载体、药学质量控制（CMC）、毒理学、免疫学、生物信息学等多个高度专业领域。对于多数医院而言，这已经远远超出传统科学和伦理委员会熟悉的审查范围。如果自己作为伦理委员会成员，遇到超出专业范围的项目，不会轻易作出判断，而会建议邀请具有基因编辑经验的专家共同参与审查，重点评估前期动物实验数据、技术成熟度以及可能出现的最严重不良反应。
刘建告诉南方周末，随着近年来医疗新技术管理政策调整，部分生物治疗、干细胞、免疫细胞等新技术逐步放开，医疗机构拥有更大的自主审批权限。在这种背景下，更需要关注医院伦理审批是否专业、专家能力是否匹配、产品质量控制是否规范，以及人体试验过程中针对严重不良反应是否建立了充分预案。
因此行业内普遍在讨论，仅靠研究者自律和医院内部审查，无法解决高风险IIT的质量问题。尤其对于首次人体、基因编辑和N-of-1，国家层面需要进一步明确最低临床前证据、剂量推导、产品质量、风险—获益评估和严重不良事件报告标准，并建立外部专家审查机制。
3谁该接受N-of-1？
如果说，科学和伦理委员会需要回答的是“能不能做？”那么对于N-of-1而言，一个更加困难的问题是：谁应该先做？
几乎在小美接受基因编辑试验的同一时期，美国也开展了一项针对单个患儿量身定制的基因编辑治疗试验。两起事件都涉及罕见遗传病、个体化碱基编辑和首次人体应用，但患儿的病情严重程度以及接受实验性治疗的风险—获益基础存在显著差异。
美国患儿KJ Muldoon出生后不久即被确诊为严重的氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症。这是一种极为罕见且可能致命的遗传性代谢病。由于肝脏缺乏参与尿素循环的关键酶，患者无法正常清除体内产生的氨，出生后便可能出现严重高氨血症，并迅速导致昏迷、不可逆脑损伤甚至死亡。
在缺少安全、及时替代方案的情况下，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学团队针对KJ携带的特定基因变异，开发了一种个体化CRISPR碱基编辑疗法。KJ于2025年开始接受治疗，成为首名接受为单一患者定制的体内CRISPR基因编辑治疗的患儿。
KJ先后接受了三次个体化碱基编辑治疗。早期随访显示，他没有出现与治疗相关的严重不良反应，血氨控制有所改善，对降氨药物和严格饮食管理的依赖也有所下降。2025年6月，KJ在住院约10个月后出院回家；到2025年底，他已能够独立迈步，并达到多项与年龄相符的发育里程碑。
“评估什么是最适合接受N-of-1试验的患者非常重要。”周铭表示，对于无药可治、迅速进展并危及生命的患者，即使实验性治疗存在较大不确定性，其潜在获益仍可能超过不治疗的确定性伤害；而对于病情相对稳定、主要目标是改善语言、认知和生活质量的儿童，可以接受的治疗风险理应更低。
小美事件所提出的核心伦理问题，是研究团队是否有足够证据，支持一名非致死性疾病儿童承担首次人体、不可逆体内基因编辑所可能带来的严重器官损伤乃至死亡风险。“为什么要用这样一种高风险、激进的方法？这正是伦理委员会必须回答的问题。”
在他看来，KJ的治疗是最容易获得伦理支持的一类适应证：疾病严重、进展迅速并可能致死，患者缺乏有效替代治疗，继续等待本身就意味着极高风险。在这种情况下，即使治疗存在较大不确定性，其潜在获益仍可能超过不治疗所带来的确定性伤害。
周铭还指出，基因治疗的伦理判断不能只看眼前。一些治疗可能因免疫反应或其他原因难以重复给药，患者一旦接受当前方案，未来可能失去使用下一代、更安全技术的机会。因此，伦理审查不仅要判断“现在能不能做”，还应评估治疗是否会限制患者未来的选择。
4N-of-1的监管和平衡
多位受访专家都强调，任何创新医疗技术进入临床都存在失败和严重不良事件的可能，国际上大量临床试验也曾因安全性问题终止。不能因为一次失败就否定整个创新探索，但前提是所有临床研究都必须建立在严格监管、规范审批和充分风险控制基础之上。
事实上，随着个体化基因编辑治疗不断出现，国际监管部门近年来也在调整传统新药监管思路。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式发布一项指南，首次针对人体体细胞基因编辑产品提出系统监管要求，包括临床前研究、脱靶评估、长期安全性随访、生产质量控制等内容。FDA在文件中指出，其监管对象包括采用CRISPR、碱基编辑、先导编辑等技术的人体体细胞基因编辑产品。
周铭告诉南方周末，KJ案例之后，美国学界和FDA迅速意识到，传统的新药审批体系难以适用于越来越多的个体化基因编辑治疗，并借此推出了更多指导意见和管理办法。
2025年底，遗传学领域权威期刊《American Journal of Human Genetics》发表文章《How to create personalized gene editing platforms》，首次提出未来监管对象不应再是一项项“一次性治疗”，而应建立“平台监管模式”。作者认为，如果继续依赖单患者同情用药开展治疗，不利于积累可推广的科学证据，也难以真正惠及更多患者；未来应通过平台化临床试验和统一监管框架，使不同患者共享同一研发平台，仅针对不同基因变异调整少量组成部分。
周铭也认可这一做法。在他看来，逐个患者、逐个产品重复完整开发和审批，成本上难以持续。未来更可行的方向，是将个体化治疗纳入平台化监管：对共同使用的编辑器、递送系统、生产工艺和毒理风险建立共享证据，再对患者特异的向导RNA或靶点进行补充验证。
这一理念，也体现在FDA最新监管思路中。2026年2月，美国FDA发布《利用“合理机制框架”开发针对已知遗传病因的个体化治疗的考虑因素》的征求意见稿，开始为个体化基因编辑和RNA治疗建立更明确的监管路径。
文件提出，个体化治疗主要适用于病因明确、患者极少且难以开展传统随机对照试验的严重遗传病；即使只有一名患者，首次人体应用前仍应完成药效、毒理、生物分布、免疫反应、脱靶编辑等必要的临床前评价。FDA允许同一技术平台共享部分数据，以减少重复开发，但并不意味着免除安全性验证。同时，由于这类研究往往兼具探索性和注册研究功能，监管部门要求研究开始前就建立自然史数据、明确疗效终点，并开展长期安全随访。
“上述几点应该为中国的监管部门提供很好的借鉴。”周铭表示，他长期研究中国和国际药品监管政策，并熟知其中的各项变化。在他看来，美国虽然同样由FDA统一监管，但对于商业化开发、研究者发起研究以及同情用药采取了不同的风险管理策略，根据研究目的、患者获益和潜在风险设置差异化要求。“这种基于风险程度实施差异化监管的思路对我国也有一定的参考意义”。
2026年5月1日，国务院令第818号公布的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》正式施行。与此前主要规范一般研究者发起临床研究的制度不同，这部行政法规将监管重点指向基因编辑、细胞治疗等作用于人体细胞、分子水平、且尚未在我国临床应用的生物医学新技术，对临床研究机构资质、学术和伦理审查、备案、风险控制、严重不良事件报告以及临床转化应用等作出专门规定。
因此也被业内视为是我国开始建立针对高风险生物医学新技术的专门监管框架，为基因编辑、细胞治疗等前沿技术进入临床提供了更加明确的制度依据。
“管理严格和备案是好事，但对于基因编辑、细胞治疗等高度复杂的新技术，仅靠医院层面的审核并不容易。”一位长期从事细胞与基因治疗研发的专家表示，医院既要判断临床需求，也要评价药学、病毒载体、毒理学、生产质量控制、免疫学等多个领域的科学证据，这对审查能力提出了非常高的要求。
多位专家建议，针对细胞与基因治疗，特别是N-of-1等高风险创新试验，还需要进一步出台更加细化的技术指南和审查标准。例如，哪些疾病适合开展N-of-1、首次人体试验应具备哪些临床前证据、如何开展风险—获益评估、伦理委员会应具备哪些专业能力，以及严重不良事件如何报告和公开等，都有必要形成更加统一、可操作的国家标准。
在网络上，小美和这起试验所引发的讨论仍在继续。
“真正能阻止这类事件再度发生的，是流程，是程序正义，需要有人踩刹车。不能一边想开得飞快，一边还希望一切都很好。”万邦喜强调，无论未来技术如何发展，创新都必须与监管规则保持平衡，“我们需要对科学和生命更加敬畏。”
（文中周铭和刘建为化名）
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